La misión de CRISPR para matar a Donegal Amy

Yasmin Monet Butcher/Jacqui Vanliew/Getty Images En el siglo V, en la Irlanda medieval temprana, Conall Gulban, un rey irlandés, dio su nombre a un terreno en el extremo noroeste de la costa irlandesa. Su reino se llamaba Tír Chonall, la «Tierra de Conall», o Donegal hoy. En algún lugar de la línea descendiente del rey, conocida como Cenél Conaill, o «pariente de Conall», se dice que ocurrió un error en el genoma de un vástago, más específicamente, una mutación en un gen responsable de la producción de una proteína llamada transtiretina (TTR) . El error genético condujo al desarrollo de una condición rara conocida como amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTR).
La proteína TTR se produce principalmente en el hígado y es responsable de transportar la vitamina A y una hormona llamada tiroxina por todo el cuerpo. Pero en pacientes con amiloidosis ATTR hereditaria, la mutación genética produce una versión fallida de la misma. Este TTR deforme se agrega, dejando grumos de amiloide, otra proteína, en los tejidos de todo el cuerpo, principalmente en los músculos y nervios del corazón. Estos grupos de amiloide alteran el tejido mientras intentan hacer su trabajo y causar estragos. Hoy, la mutación se encuentra en aproximadamente el 1 por ciento de la población a lo largo de un tramo de 15 millas frente a la costa de Donegal, donde el idioma irlandés todavía se habla predominantemente en muchas áreas. La enfermedad resultante, conocida coloquialmente como Donegal Amy, ha afectado a los nativos de Donegal durante décadas. Se estima que hay alrededor de 50 000 personas con amiloidosis hereditaria en todo el mundo y Donegal Amy es solo un tipo. Es causada por una mutación Thr60Ala en el gen TRR, pero hay más de 130 mutaciones en este gen que se cree que causan otras formas de la afección. Los portadores de estas mutaciones tienden a aparecer en grupos hiperlocalizados. La mutación más común, Val30Met, descrita por primera vez en 1952, se encuentra en el norte de Portugal, cerca de la ciudad de Oporto, y también se ha encontrado en el norte de Suecia y Japón. Otro, Val122Ile, afecta principalmente a las personas de ascendencia africana occidental: alrededor del 4 por ciento de los afroamericanos lo portan. Si bien cada mutación produce una versión ligeramente diferente de la enfermedad, en el caso de Donegal Amy, la afección generalmente se manifiesta después de los 60 años. Comienza con entumecimiento en las extremidades del cuerpo, como las manos y los pies, y se desplaza hacia adentro a medida que causa hormigueo, un hormigueo insoportable y debilidad muscular, todos síntomas de polineuropatía o daño a los nervios periféricos. La enfermedad progresa rápidamente y ataca el sistema nervioso autónomo, que regula los procesos corporales involuntarios y provoca pérdida de peso, diarrea, estreñimiento e incontinencia urinaria. La polineuropatía también se acompaña de miocardiopatía, una afección del músculo cardíaco en la que el corazón no puede bombear sangre con tanta facilidad, lo que provoca dificultad para respirar, dolor en el pecho e hinchazón de las piernas, los tobillos y los pies. Los pacientes mueren entre tres y 15 años después del diagnóstico, en su mayoría por insuficiencia cardíaca crónica. Debido a que los síntomas de la amiloidosis hereditaria son tan heterogéneos, los médicos rara vez saben cuándo tienen un caso entre manos. Normalmente, un paciente no le diría a su cardiólogo acerca de su síndrome del túnel carpiano, ni su neurólogo sabría cómo detectar un bloqueo cardíaco. «Toda la ruta de diagnóstico está plagada de trampas», han señalado los investigadores.